Qué es el dengue hemorrágico – Síntomas, transmisión y prevención

El dengue, llamado también fiebre roja, gripe tropical, fiebre de Dandy, fiebre de la polca, y fiebre trencaossos (en algunos países de América Latina), es una enfermedad infecciosa de origen vírico, epidémica y contagiosa que se transmite por la picadura de un mosquito.

Los síntomas que la caracterizan son fiebre y dolor intenso en las articulaciones y músculos , inflamación de los ganglios linfáticos y erupción ocasional de la piel. Con frecuencia tiene una evolución de seis a siete días, pero la convalecencia es larga y lenta.

qué es el dengue hemorrágico

Una forma más grave es el dengue hemorrágico , caracterizado por hemorragias y una bajada peligrosa de las plaquetas , que ocasiona la muerte en más del 20% de los casos según estudios realizados por la OMS. Se ha visto que en niños menores de quince años, puede haber un estado de shock hipovolémico del sistema circulatorio, provocando así dolores abdominales. En este caso, sin perfusión, la muerte es inevitable.

Es frecuente en zonas de la India , Sudeste Asiático , Centro y Sudamérica , y África central y occidental. Aunque sea originaria de las zonas tropicales y subtropicales del mundo, se ha comenzado a observar varios casos en Europa.

Es causada por cualquiera de las cuatro cepas víricas DEN-1 , DEN-2 , DEN-3 o DEN-4 que están estrechamente relacionadas. La inmunidad que se puede obtener después de sufrir la infección es específica de la cepa responsable y no de otras. Además, la sucesión de infecciones por cepas diferentes potencia la probabilidad de padecer el llamado dengue hemorrágico, que tiene un cuadro potencialmente mortal.

Etiología

El virus del Dengue (Denver) pertenece a la familia Flaviviridae y al género Flavivirus. El criptograma de los Flavivirus es R / 1: 4/8: Se / SI, V / C, O Viene / Ac, Di . Por tanto, se trata de un virus RNA monocatenario no segmentado, de alta variabilidad genómica , de reducido peso molecular (PM), y con un ácido nucleico de PM relativamente bajo.

Su tamaño va de los 30 a 50 nm, la cápside que rodea el material genético (nucleocápside) es de simetría icosaédrica, y presenta una cubierta externa constituida por proteínas E y M. Entre la cubierta externa y la nucleocápside se encuentra una membrana lipídica que deriva de la membrana celular de la célula hospedadora.

Es un virus inestable al medio ambiente que se puede inactivar con facilidad mediante calor, desecación y desinfectantes que contengan detergentes o disolventes lipídicos.

Afecta tanto a vertebrados como invertebrados. Las vías de infección son por contacto indirecto o por vía congénita. Se transmiten por vector, más concretamente ácaros y dípteros.

Transmisión del dengue

El Denver se transmite a los humanos mediante la picadura de las hembras (hematófagas) de mosquito infectadas. Los mosquitos involucrados son los de la especie Aedes aegypti y con menor frecuencia los del A. albopictus (o mosquito tigre). Se trata por tanto de un arbovirus.

¿Qué características tiene el vector?

El Aedes aegypti es una especie diurna, con mayor actividad de picadura dos horas después de la puesta de sol y varias horas antes del amanecer. En medios urbanos, vive y deposita sus huevos en los alrededores e interior de las casas: en recipientes utilizados para el almacenamiento de agua para las necesidades domésticas y en jarrones, tarros, neumáticos viejos y otros objetos que hagan las veces de envase de agua. Su capacidad de vuelo es de unos 100 m, por lo que el mosquito que pica es el mismo que uno ha criado.

El A. aegypti es responsable de la transmisión de los virus tanto del Dengue como de la Fiebre Amarilla. El mosquito infectado (con capacidad infectiva) transmitirá carga viral a todo humano que pique.

¿Quién puede enfermar de dengue?

Toda persona que es picada por un mosquito infectado puede desarrollar la enfermedad, que posiblemente es más benigna en los niños que en los adultos. La infección genera inmunidad de larga duración contra el serotipo específico del virus. No protege contra otros serotipos y posteriormente puede exacerbar el dengue hemorrágico.

que es el dengue hemorrágico

Un mosquito hembra hematófaga pica a un humano infectado que presenta una fase de viremia (presencia de viriones en sangre). Llega al aparato digestivo e invade las células mesentéricas. Comienza la replicación en el epitelio intestinal, ganglios nerviosos y ganglios linfáticos del mosquito.

El virus se diseminará por otros tejidos, llegando a las glándulas salivales. Allí, queda en estado latente hasta que la hembra vuelve a picar a otro individuo. Desde que el mosquito se infecta hasta que se vuelve un potencial transmisor de este virus pasan entre 8 a 12 días. La infección en el mosquito durará toda su vida. Será transmisor del virus a todas las personas a las que pique en lo que le quede de vida.

En el hombre

Una vez dentro, los viriones se dirigen por vía sanguínea a nódulos linfáticos y otros órganos como el hígado, y entran a sus células por endocitosis con receptor.

Este receptor es mediado por las proteínas E , que se encuentran constituyendo parte de su cubierta. Esta misma proteína es la que le permite reconocer sus células diana uniéndose con cadherinas de las membranas específicas, que actúan como receptor. Por tanto, las membranas del virus y de la célula diana se fusionan liberando así el virus dentro de la célula. Este fusionará entonces con un endosoma en el que se procesarán las poliproteína.

Replicación del virus y formación de nuevos viriones

Inicia su replicación en el citoplasma celular utilizando la maquinaria de transcripción de la célula. El RNA del virus actúa como mensajero, es traducido en los ribosomas y se genera una poliproteína de tamaño grande que actuará como precursora de las proteínas víricas individuales. En la membrana del retículo endoplasmático de la célula (o en la membrana celular si se trata de la célula del mosquito) es donde se acaba de formar el virión ; la partícula vírica ya infectiva y madura.

Liberación del virus

Se libera a la sangre por lisis celular causando una viremia (viriones en sangre) que dura entre 4 y 5 días, y va a infectar leucocitos y más tejidos linfáticos produciendo síntomas clínicos. Las 4 cepas de Denver existentes provocan niveles altos de viremia en humanos (del orden de 10 8 MID 50 ml -1 ) ( MID 50 median mosquito Infectious dose ).

Será durante esta fase con elevada viremia que la picadura de un mosquito supondrá la recolección de partículas víricas, incorporando los nuevos viriones, y haciendo pues que el ciclo vuelva a empezar.

Serotipos del Dengue

Las infecciones por Dengue son causadas por cuatro cepas del virus que se han clasificado según criterios clínicos, biológicos inmunológicos y moleculares: DEN-1, DEN-2, DEN-3 y DEN-4. Estos cuatro virus se denominan serotipos porque cada uno presenta diferentes interacciones con los anticuerpos en el suero de sangre humana.

Los cuatro virus son similares, comparten aproximadamente 65% de sus genomas, pero incluso dentro de un mismo serotipo hay una cierta variación genética. A pesar de estas variaciones, la infección con cada uno de los serotipos presenta la misma sintomatología.

Después de recuperarse de una infección causada por un serotipo del dengue, la persona tiene inmunidad contra el serotipo causante en concreto pero sólo queda protegido de nuevas infecciones causadas por los serotipos restantes de dos a tres meses. Por tanto, no es una protección a largo plazo para todos los serotipos ya que después de este periodo un individuo puede estar infectado con cualquiera de los tres restantes.

Todos cuatro serotipos son capaces de producir una infección asintomática, una enfermedad febril o cuadros más graves que pueden llegar a producir la muerte. Dentro de cada serotipo hay diferentes varían genéticas (pues se trata de un virus de alta variabilidad genómica) y pueden ser más o menos virulentas unas que otras.

Origen

En cuanto a su origen, los científicos suponen que el virus del dengue evolucionó en primates y luego pasó de estos primates a los seres humanos de África o del sudeste de Asia hace entre 500 y 1.000 años.

Map showing the distribution of dengue fever in the world, as of 2006. Map Produced by the Agricultural Research Service of the US Department of Agriculture. Cyan: Areas Infested with Aedes aegypti . Red: Areas with Aedes aegypti and reciente Epidemic dengue fever.

Descubrimiento de la primera cepa

En 1943, Ren Kimura y Susumu Hotta fueron los primeros en aislar el virus del Dengue. Estos dos científicos estaban estudiando muestras de sangre que se tomaron a pacientes en 1943 durante la epidemia del Dengue en Nagasaki , Japón . Un años después, Albert B. Sabin y Walter Schlesinger aislaron también el virus del dengue. Aislaron el virus que ahora se conoce como dengue virus 1 (DEN-1).

Evolución geográfica del dengue

En la década de 1970 los focos de infección estaban bastante localizados: por un lado el sudeste asiático se encontraban las cuatro cepas; por otra parte, en América Central y África estaban presentes exclusivamente DEN-1 y DEN-2. Pero el año 2004, la distribución geográfica de los cuatro serotipos ya extendía ampliamente. Actualmente los cuatro serotipos de dengue circulan juntos en las regiones tropicales y subtropicales de todo el mundo.

Epidemiología

La Organización Mundial de la Salud (OMS) registra una incidencia de 390 milones de infecciones por virus del dengue (Denver) al año, de las cuales 96 millones se manifiestan clínicamente. Además, se estima que un total de 3900 millones de personas, de 128 países, están en riesgo de infección por Denver.

Se trata de una enfermedad hiperendèmica debido a los múltiples serotipos de virus existentes estrechamente relacionados con las estaciones del año. Cuando un paciente sobrevive a la infección adquiere inmunidad de por vida contra el Denver de aquel serotipo en particular. Existe inmunidad cruzada (hacia los demás serotipos); pero es parcial y temporal. No sólo eso sino que una nueva infección por una nueva cepa (diferente serotipos) puede agravar la sintomatología.

De este modo, cuando la inmunidad cruzada desaparece, el individuo no sólo es más susceptible de volver a infectarse con otro serotipo sino que tiene más riesgo de presentar una sintomatología más grave.

Existen pruebas sugeridas por SB Halsteadt los años setenta, en las que el dengue hemorrágico es más probable en pacientes que presentan infecciones secundarias por un serotipo diferente a la infección primaria. Los anticuerpos específicos pueden incrementar o “amplificar” la replicación viral un efecto conocido como amplificación dependiente de anticuerpos (ADA). Este se traduce en una elevada replicación viral y aumento de viremia , que condiciona y favorece el desarrollo de la enfermedad.

Además, a través del fenómeno inmunitario, conocido como el pecado original antigénico , el sistema inmunitario no es capaz de responder adecuadamente a la infección y ésta se agrava fuertemente.

El período de incubación de la enfermedad varía entre 3 y 4 días, pasando generalmente de 5-7 días desde la picadura hasta la aparición de los síntomas. El periodo de transmisión del hombre al mosquito es de unos 3 a 7 días y este se vuelve infectante de 8 a 12 días después de ingerir sangre virémicos y permanece infectado toda la vida. Esta enfermedad no se transmite entre personas

Hoy en día, el virus del Dengue es considerado como una enfermedad reemergente: la globalización y el aumento de movimientos internacionales tanto de personas como de objetos facilitan la propagación del virus a nuevas zonas geográficas. Entre estas encontramos sobre todo medios urbanos, en los que las epidemias son de mayor importancia.

El dengue se encuentra principalmente en la zona intertropical: en un muy inicio limitada en el Sudeste de Asia (China, Tailandia), ahora se extiende por el Océano Indico, por el Sur del Pacífico (Tahití, Moorea, Polinesia Francesa) y para América Latina, donde los casos diagnosticados han multiplicado considerablemente en los últimos años.

Síntomas del dengue

Esta enfermedad infecciosa muestra los primeros síntomas después de un período de incubación de 2 a 7 días desde la picadura del mosquito, y puede durar de 3 a 5 días, aunque rara vez persiste hasta más de una semana.

El infectado muestra fiebre súbita, que suele aparecer acompañada de dolores de cabeza, dolor alrededor de los ojos y detrás de los globos oculares, cansancio, dolores musculares y articulares ( artralgias y mialgias por los que el dengue es conocido en castellano como “la quebrador” , en catalán como fiebre rompe-huesos o enfermedad rompe-huesos) y erupciones en la piel que se parecen mucho a los efectos del sarampión.

El dengue se caracteriza por la aparición de exantema por todo el cuerpo: erupción de color rojo brillante que puede formar petequias ; unos puntitos rojos de sangre en la superficie cutánea causados por un aumento de la permeabilidad capilar. Suele aparecer en primer lugar en las extremidades inferiores y el tórax de los pacientes, de donde se extiende para abarcar la mayor parte del cuerpo humano.

También puede presentarse gastritis junto con dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea . En algunos casos se desarrollan síntomas mucho más leves que, cuando no se presente la erupción, pueden ser diagnosticados como la gripe u otras infecciones virales. Así, los turistas de las zonas tropicales pueden transmitir el dengue en sus países de origen al no haber sido correctamente diagnosticados en el apogeo de su enfermedad.

Los pacientes con dengue pueden transmitir la infección sólo a través de mosquitos o productos derivados de la sangre y sólo mientras se encuentren todavía febriles (con fiebre).
Existen dos tipos de presentaciones de la enfermedad: El dengue clásico y el hemorrágico.

Dengue clásico

El dengue clásico dura alrededor de 6 a 7 días, con un pequeño síntoma de fiebre en el momento del final de la enfermedad (el llamado “patrón bifásico”). Clínicamente, la recuperación suele acompañarse de fatiga, linfadenopatía y leucopenia con linfocitosis relativa. El recuento de plaquetas bajará hasta que la temperatura del paciente se normalice. En algunos casos, se observan trombocitopenia (menos de 100.000 plaquetas por mm3) e incremento de las aminotransferasas.

Dengue hemorrágico

Los casos de dengue hemorrágico muestran mayor fiebre, con duraciones de 5-7 días, acompañada de fenómenos hemorrágicos, trombocitopenia y hemoconcentración . En las hemorragias el paciente puede sangrar por las encías, por la orina y puede tener pérdidas de sangre en el tubo digestivo, también puede presentar hematomas debido a hemorragias internas en la piel. En una pequeña proporción de casos se experimenta el síndrome de choque por dengue (SSD) que tiene una alta tasa de mortalidad.

Diagnóstico

El diagnóstico de dengue, por lo general, se realiza clínicamente. La característica clásica es fiebre alta sin ningún indicio de infección previa, así como una erupción con petequias, relativamente leucopenia y trombocitopenia . La definición de la OMS de la fiebre hemorrágica de dengue ha estado en uso desde 1975. Los cuatro criterios necesarios para diagnosticar la enfermedad son:

1.Fiebre

2.Tendència hemorrágica (prueba del torniquete positiva, hematomas espontáneas, sangrado de la mucosa, encía, el lugar de la inyección, etc .; vómitos de sangre o diarrea sanguinolenta) y trombocitopenia (menos de 100.000 plaquetas por mm3 o también estimado como menos de 3 plaquetas por cada campo de alto poder)

3.Prova de fugas de plasma (hematocrito más de 20% superior al previsto o caída del hematocrito del 20%, o más del valor inicial después de líquidos IV, derrame pleural, ascitis y hipoproteinemia).

4.Síndrome de choque por dengue (SSD), que se define como el dengue hemorrágico, más:

  • Débil pulso acelerado.
  • Reducción de la presión del pulso (menos de 20 mm Hg)
  • Frío, piel húmeda y agitación.

Para confirmar el diagnóstico de dengue es imperativo proceder a pruebas clínicas que forman el diagnóstico biológico.

Diagnóstico biológico

Prueba del antígeno NS1

NS1 es una proteína no estructural producida excesivamente durante la replicación del virus. Es una proteína sintetizada por los flavivirus y secretada por las células de los mamíferos. Su secreción provoca una fuerte respuesta humoral por parte del sistema inmune del organismo. Se puede detectar la presencia del antígeno NS1 de varias formas: ELISA (especificidad del 100% y sensibilidad del 90%), por técnica immunocromatogràfica (ICT), por una prueba de neutralización de reducción de placa (PRNT).

PCR, detección del RNA viral

: Método del RT-PCR ( Reverse transcriptase-Polymerase Chain Reaction ). Es lo único que nos permite determinar el serotipo de la cepa presente. Nos permite vigilar el movimiento de las epidemias a través del mundo.

Detección del virus

se recogen muestras de sangre , de plasma y de suero de los pacientes en fase aguda de la enfermedad o directamente a los tejidos en caso de muerte. Estas muestras se inoculan en un cultivo celular (de Cellu de mosquito o de mamífero). Se ha demostrado que los aislamientos a partir de muestras de sangre dan un mejor resultado que a partir de muestras de suero o de plasma.

Se ha detectado el virus del Dengue en tejidos como el hígado , la bazo y linfonodo entre otros. Este mismo aislamiento sirve también para detectar el tipo de serotipo que presenta el indiviso utilizando anticuerpos específicos en una prueba de inmunofluorescencia.

Pruebas indirectas

Serología:

los IgM -ant-Dengue

Se pueden detectar al cabo de unos días con la técnica ELISA (sensibilidad del 95% pero especificidad variante). Se han encontrado problemas de reacciones cruzadas con otras enfermedades importantes ( hepatitis A, paludismo , …) por lo tanto se debe tener precaución en cuando se tiene un resultado positivo aislado. Una nueva prueba serológica a los 15 días permite confirmar el diagnóstico de Dengue.

los IgG -ant-Dengue

En cambio no se suelen mirar: aparecen más tarde que los IgM y además la gran mayoría de la población a la que se le hará la prueba ya habrá estado en contacto con algún otro serotipo de Dengue en su pasado y por tanto presentará IgG específicos.

Prueba del torniquete

La prueba del torniquete o del lazo ha sido aprobada por la OMS y permite determinar la fragilidad del capilar para averiguar la tendencia hemorrágica del paciente infectado por el Dengue.

Consiste en poner un manguito de presión arterial en el brazo del paciente y aplicar una presión representando la media de la presión sistólica y diastólica del paciente durante 5 minutos. Si aparecen al menos 10 petequias en 2.5cm 2 se puede considerar positiva la prueba. En el caso de dengue hemorrágico, según la OMS, se detectan unas 20 petequias en 2.5cm 2.

Esta prueba queda limitada ya que puede dar falsos positivos en caso de una fragilidad capilar no ligada al Dengue o falsos negativos en la fase aguda de la infección.

Diagnóstico diferencial

La fiebre del dengue puede confundirse fácilmente con enfermedades no relacionadas con éste, especialmente en situaciones no epidémicas. Según origen geográfico del paciente, se deben descartar otras causas, incluyen infecciones por flavivirus no relacionados con el dengue.

Estas incluyen la Ferber amarilla , encefalitis japonesa, encefalitis de Saint Louis, Zika y Nilo Occidental, alfavirus (como Sinibis y Chikungunya), y otras causas de fiebre como malaria , leptospirosis, fiebre tifoidea, enfermedades por rickettsias (Rickettsia prowazeki, R. mooseri, R.conori, R.rickettsi, orientar tstutsugamushi, Coxiella Burnet, etc.), sarampión, enterovirus, influenza y enfermedades con síntomas similaars a la influenza y fiebres hemorrágicas (Arenaviridae: Junin; Filoviridae: Marburg, Ebola; Bunyaviridae: hantavirus , fiebre hemorrágica de Crimea-Congo , etc.).

Tratamiento

No existe ningún tratamiento para combatir el virus del Dengue, sino que se centra en una detección rápida de la enfermedad y en apaciguar los síntomas que presente el paciente.

Para evitar un shock se debe controlar las costants vitales del paciente: frecuencia cardíaca , presión arterial , frecuencia respiratoria , etc. Nunca se pueden tomar medicamentos antiinflamatorios como el ibuprofeno o el ácido acetilsalicític (aspirina) debido a que su acción puede agravar las hemorragias presentes. Evitar la administración de corticoides, y el uso de antibióticos ya que se trata de un virus. Si se muestran síntomas de deshidratación es necesario rehidratarse bebiendo abundante líquido.

La mortalidad del virus es menor al 1%. En el caso de la dengue hemorrágica esta cifra asciende al 2-5% si se dispone de tratamiento y si no puede llegar a causar un 50% de muertes.

Desarrollo de una vacuna

Desde 1994, los laboratorios ” Sanofi Pasteur ” han tenido el compromiso para investigar y elaborar una vacuna que luchara contra el Dengue.

– 1994 se llegó a un acuerdo con el centro de desarrollo de vacunas de la universidad de Mahidol (Bangkok, Tailandia).

– 2001 se hizo una prueba de concepto de una vacuna tetravalente atenuada contra el dengue, en dos dosis más refuerzo. Se inició el desarrollo de una vacuna de segunda generación obtenida mediante tecnología recombinante.

– 2004 se detuvo el desarrollo de la vacuna debido a la reactogenicidad ya la subatenuació del serotipo 3. Sanofi decide tomar un nuevo camino con una vacuna viva atenuada de segunda generación.

– 2006 se llegó a un acuerdo con la PDVI ( Iniciativa para una vacuna pediátrica contra el dengue ), un grupo que trabaja en la aceleración de la introducción de una vacuna contra el dengue para niños, en países endémicos (patrocinada por la Fundación Bill y Melinda Gates).

– 2.007 resultados positivos de los ensayos clínicos de fase II; prueba de concepto de la vacuna candidata Sanofi Pasteur.

– 2009 Sanofi Pasteur inicia un estudio pediátrico de eficacia clínica de la vacuna contra el dengue en Tailandia.

– Junio de 2010 la FDA (Food and Drug Administration) de EE.UU autoriza el trámite acelerado para la vacuna candidata contra el dengue de Sanofi.

– Octubre de 2010 la vacuna contra el dengue de Sanofi ingresa en un ensayo clínico de fase III.

– Febrero de 2011 Hay un acuerdo con el instituto internacional de vacunas para contribuir con DVI ( Iniciativa para una vacuna contra el dengue), una organización sin ánimo de lucro financiada por la Fundación Bill y Melinda Gates, enfocada a la concienciación de la enfermedad, y el apoyo a la introducción de la vacuna contra el dengue.

– Julio de 2012 Resultados de la fase IIb de los estudios clínicos en Tailandia que demuestran la posibilidad de una vacuna.

– Julio de 2014 El primer estudio mundial de eficacia de fase III incluyendo 10.275 niños en Asia demuestra una protección contra la fiebre del dengue y la fiebre hemorrágica. Resultados publicados en The Lancet .

– Noviembre de 2014 el último estudio de fase III con más de 20.000 niños y adolescentes en América Latina es cumplido exitosamente. El estudio logra su objetivo primario y demostró la eficacia de la vacuna contra cada uno de los cuatro serotipos del dengue. Resultados publicados en The New England Journal of Medicine.

– 9 de Diciembre 2015 Sanofi anuncia que las autoridades Mexicanas han concedido autorización de comercialización en Dengvaxia ® , por lo que es la primera vacuna en el mundo que ha obtenido una licencia para combatir el Dengue.

– 23 de Diciembre 2015 Food and Drug Administration (FDA) de Filipinas concede la aprobación de la vacuna Dengvaxia ® . Se permite la aplicación de la vacuna de forma preventiva en individuos de entre 9 y 45 años que viven en zonas endémicas de la enfermedad.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha hecho un llamamiento para el desarrollo de una vacuna contra el dengue como una parte esencial de los esfuerzos de prevención del dengue necesarios para reducir significativamente la carga de la enfermedad a nivel mundial.

La OMS ha pedido a los países endémicos reducir la carga de dengue en un 50% y la morbilidad en un 25% en 2020. Los resultados de los estudios indican que en vacunar al 20% de la población de los países endémicos que participaron en los estudios, confirman que se podría reducir la carga de dengue un 50% en los siguientes 5 años.

Esta reducción de la enfermedad se traduciría en un menor índice de personas infectadas en un país determinado, y por tanto, menos mosquitos capaces de transmitir la enfermedad, que finalmente concluir en una reducción global del riesgo de transmisión para toda la población.

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